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Nature重磅!OriGene抗体助力揭秘CAR-T治疗后复发的罕见机制

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。
然而近期发表在《自然医学》上的一篇文章,使我们对CAR-T细胞治疗的认知被再次刷新了:ALL白血病患者在接受CAR-T治疗后出现了复发!而且,他们证实,引发复发的罪魁祸首是一个特殊的细胞——携带有CARs(嵌合抗原受体)的白血病细胞。

划重点

来自宾夕法尼亚大学医学院的J. Joseph Melenhorst和免疫治疗学大牛Carl H. June团队,在顶级期刊《自然医学》上发表了一个令人震惊的CAR-T细胞治疗后复发的临床案例[1]


J. Joseph Melenhorst


Carl H. June

在给一名身患复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的患者生产CAR-T细胞时,那个本该加到T细胞上,帮助T细胞特异性识别CD19、并抓住癌细胞的CAR(嵌合抗原受体),竟然与白血病细胞结合了!!!
更让研究人员震惊的是,加到癌细胞上的CAR会与癌细胞表面的CD19结合,从而“掩盖”了CD19蛋白,让CAR-T细胞失去了识别癌细胞的靶标。
这名患者在接受CAR-T治疗的261天之后,由于“CAR-癌细胞”大量增殖,癌症复发;最终死于与白血病相关的并发症。

文章解读

为了证实"癌细胞表达的CAR与癌细胞表面的CD19自行结合后进而遮住了CD19"这一猜想,研究人员使用结合CAR和CD19 的两种特异性抗体,结合共聚焦显微技术,发现CAR和CD19确实是在一起的。难怪流式细胞术检测不到细胞表面的CD19。实际上,不仅流式细胞术难以发现这种CAR-癌细胞,连靶向CD19的CAR-T也难以发现CAR-癌细胞了,也就是说,癌变的B细胞意外获得了对CAR-T的耐药性。
为了进一步确定这个结果,研究人员重新人为让癌变的B细胞表达CAR,再次证实癌细胞表达的CAR确实会与自身的CD19结合,阻挡了CAR-T对癌细胞的识别。同时研究人员还证实,这种遮蔽现象不仅仅是CD19特有的,CD22也会出现这种现象。这意味着这种对CAR-T治疗的抗性,可能是所有CAR-T治疗都要面对的问题。

而在此次揭秘CAR-T治疗后复发的罕见机制的研究过程中,有一支抗体多次起到关键性作用,它就是OriGene的Anti-CD19, OTI3B10 (SKU: TA506236)

明星抗体简介

生平代表作:助力揭秘CAR-T治疗后复发的罕见机制并发表于Nature Medicine:

Fig. | Ectopic CAR19 expression on B-ALL cells masks CD19 and creates CTL019-resistant leukemia.
a, Immunohistochemistry analysis of CD19 (OTI3B10 antibody clone, which binds to the cytoplasmic domain of CD19) in bone marrow biopsies before CTL019 treatment and at relapse. The black arrows point to CD19+ B cells. Scale bars, 200 um.
b, Flow cytometry analysis of CAR19+ Patient #107 leukemia cells at baseline and relapse using two anti-CD19 antibodies (OTI3B10, intracellular; HIB19, extracellular).
c, Confocal imaging of Patient #107 leukemic blasts at baseline and relapse using Dylight488-conjugated OTI3B10 anti-CD19 antibody (green), Alexa647-conjugated anti-CAR19 idiotype antibody (red), and DAPI (blue). Scale bars, 2 um.
In (a–c), representative data from two independent experiments are shown.

参考资料

[1] Marco Ruella, Jun Xu, David M. Barrett, et al. Inductionof resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of asingle leukemic B cell[J]. Nature medicine, 2018.
[2] 本文部分内容摘自“奇点网”。
OriGene其他抗体代表性引用文献:

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